Fu iniziata nella seconda metà del XIII° secolo per iniziativa dei frati Francescani e venne completata verso la fine del XVI°, su progetto di frate Giovanni da Pistoia. L’edificio è caratterizzato da semplici linee gotiche di influenza umbro-toscana. La facciata è rimasta incompiuta e la torre campanaria risale alla fine del XVI° secolo. La basilica è stata reasa famosa soprattutto per La leggenda della Vera Croce, un ciclo di affreschi di Piero della Francesca, dipinti tra 1453 a 1464. La cappella posta a destra dell’abside contiene invece affreschi di Spinello Aretino, mentre in quella a sinistra si trova una Annunciazione di Luca Signorelli. Nella chiesa c’è anche un crocifisso del Maestro di San Francesco, contemporaneo di Cimabue. Al di sotto del piano principale, estesa per la metà della sua lunghezza, si trova la Chiesa Inferiore, risalente al XIII°-XIV° secolo, con capitelli di fattura romanica.

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